| 그 동안의 연구에서 섬유아세포성장인자 19 (FGF-19)/섬유아세포 성장인자 수용체 4 (FGFR-4) 신호전달경로는 간세포암(HCC)에서 과발현되어 있다고 보고되었다. 또한, FGFR 유전자 융합이 여러 종류의 암에서 발생한다는 것이 발견되고, 많은 종류의 FGFR 융합이 다양한 암에서 존재하는 것이 보고되고 있다. 게다가, 다른 종류의 FGFR 융합 단백질이 모두 FGFR 신호 전달을 활성화시킴으로써 암 세포의 증식을 촉진시킨다는 것이 밝혀져 FGFR은 VEGF와 함께 중요한 항암표적으로 주목 받고 있다(GTB2013060158). 영국 리버풀에서 개최된 국립암연구소 암 컨퍼런스에서는 아스트라제네카에서 참가한 연구자들이 새로운 소분자 FGFR-4 저해제 AZ-709에 대한 연구결과를 발표했다. AZ-709는 70개 이상의 다른 kinase와의 선택성을 확인하기 위한 in vitro의 panel assay에서 FGFR-4에 대한 높은 선택성을 가졌다. HCC 세포주에 대한 평가 결과, AZ-709는 FGF-19와 FGFR-4가 과발현된 세포주에서 가장 강력한 활성을 보이는 제한적인 항증식 효과를 보였다. HCC 이종이식 동물모델에서 AZ-709는 FGFR-4 인산화를 저해했고, 인산화된 mitogen-activated protein kinase (pMAPK)와 같은 하류 단백질의 인산화도 저해했다. 이러한 결과들은 AZ-709의 유망하고 강력한, 그리고 선택적인 FGFR-4 저해제로서 HCC in vitro와 in vivo 모델에서 치료적 활성을 가지고 있다고 제시하였다(Mooney, L. et al. NCRI Cancer Conf (Nov 3-6, Liverpool) 2013, Abst B211). 한편, CytRx는 전이성, 국소적으로 중증 또는 절제할 수 없는 연조직 육종(soft tissue sarcomas)의 1차 치료제로 doxorubicin과 비교하여 aldoxorubicin의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 진행된 다중센터, 무작위, 개방형의 글로벌 임상 2b 시험 결과를 보고했다. Aldoxorubicin은 항암화학치료제인 doxorubicin에 새로운 연결물질을 조합한 것이다. 특히, 혈액 내의 알부민과 특이적으로 결합하여 doxorubicin을 투여했을 때 나타나는 주요 용량 제한 독성 없이 doxorubicin의 높은 용량을 운반하는 것이 가능하다. 이번 시험은 123명의 환자들을 대상으로 진행되었고, 중증의 연조직 육종을 앓고 있는 환자들은 350 mg/m2의 aldoxorubicin (83명) 또는 75 mg/m2의 doxorubicin (40명)을 매 3주에 한 번씩 6사이클 동안 치료를 진행했다. 환자들은 매 6주마다 CT를 통해 종양의 크기를 확인했다. 1차 시험평가 목표는 무진행생존기간(PFS)이였고, 이것은 각 사이트의 연구자와 독립적인 중앙 실험실에서 수행된 눈가림 방사선학적 리뷰에 의해 결정되었다. 2차 시험평가목표는 전체 치료 반응률 (완전과 부분) 그리고 각 치료그룹의 6개월 시점 PFS, 전체생존기간으로 본 시험이 완료되는 시점에 보고될 것이다. 이번 시험에서 연구자와 중앙실험실의 리뷰 결과는 aldoxorubicin을 치료받은 환자에게서 PFS가 확실하게 80~100% 개선되는 것을 보여주었다. 치료의향(intent-to-treat, ITT) 분석에서 연구자 평가 중앙 PFS가 aldoxorubicin 투여군은 8.4개월인 반면에 doxorubicin 투여군은 4.7개월로 보고되었다. 한편, 눈가림 중앙 실험실의 평가 결과에서는 aldoxorubicin 투여군의 중앙 PFS가 5.7개월이었고, doxorubicin 투여군은 2.8개월이었다. 연구자별로 aldoxorubicin 투여군의 67.1%는 6개월 시점까지 진행이 없었던 반면에 doxorubicin 투여군은 36.1%에 그쳤다. 눈가림 중앙 실험실의 평가 결과는 aldoxorubicin 투여군의 46.8%, doxorubicin 투여군의 23.7%가 6개월 시점까지 진행이 없었다. 연구자들이 평가한 전체 반응률은 aldoxorubicin 투여군의 25.4% (완전 반응 2.7% , 부분 반응 22.7%), doxorubicin 투여군의 5.4% (완전 반응 0%, 부분 반응 5.4%)로 나타났다. 눈가림 중앙실험실의 평가결과로는 aldoxorubicin 투여군의 23%에서만 부분 반응이 나타났고, doxorubicin 투여군은 어떤 치료 반응도 없었다. 연구자와 눈가림 중앙실험실의 평가 결과로부터 얻은 것처럼, aldoxorubicin 투여군은 연조직 육종 환자들을 대상으로 표준 치료제인 doxorubicin과 비교하여 통계학적으로 유의하게 높은 임상적 성과를 얻었다. |
